Tetris DS indeholder ikke blot den traditionelle udgave af Tetris, hvor der skal dannes horisontale rækker af faldende tetrominoer, men også mere end seks nye variationer. I en variation er det f.eks. de allerede nedfaldne tetrominoer der skal roteres, i en anden falder der tetrominoer fra både top og bund og i en tredje falder tetrominoerne først når spilleren skubber til dem via den trykfølsomme skærm. Alle variationer er desuden baseret på en kendt Nintendo-franchise, som f.eks. Mario eller Metroid, hvilket giver spillet et velkendt ydre både hvad angår grafik og lyd. Flere variationer kan også spilles online via Nintendo WFC.